Azospermik Erkeğin Değerlendirilmesi
GİRİŞ
Korunmadan birlikte geçen 1 yıldan sonra çiftlerin yaklaşık %15’ inde gebelik gerçekleşmez. Erkek faktörü tek başına bunların %20 ‘ sinden , eş faktörü ile beraber ise %40 ‘ ından sorumludur. Boşalma sıvısı olan ejakülatta hiç sperm olmaması anlamına gelen azospermi ise tüm erkeklerin %1’ inde, infertil erkeklerin ise %15’ inde tespit edilmektedir. Azospermi tanımı, hiç ejakülatın olmadığı aspermi tanımıyla karıştırılmamalıdır. Azospermi, en az ike kez santrifüje edilmiş ejakülatta dipte çöküntü görülen şiddetli oligospermiden de farklıdır. Azospermi tanısı için kullanılan yöntem ve testler şiddetli oligospermi hastalarında da kullanılabilir.
Azosperminin ilk tanısı
En az iki kez yapılan, santrifüje edilmiş ejakülatta yüksek büyütmeli mikroskopik görüş altında hiç sperm hücresi görülmemesi ile azospermi tanısı konulmuş olur.
Azospermik hastada ayırıcı tanı
Azospermik hastada değerlendirmenin amacı hastalığın sebebinin anlaşılabilmesi için yapılır. Hekim 1) durumun tedavi edilebilir olup olmadığını değerlendirir 2) tedavi seçenekleri belirlenir 3) azosperminin nedeninin ağır bir tıbbi durum olup olmadığı değerlendirilir. Azosperminin çok sayıdaki nedeni pretestiküler ( testisten önceki nedenler), testiküler, posttestiküler ( testisten sonraki ) olarak 3 sınıfa ayrılır. Pretestiküler nedenler sperm yapımını etkileyen hormonal bozukluklardır ( ikincil testiküler yetmezlik olarak ta adlandırılır) ve nispeten daha az görülürler. Testiküler nedenler ( birincil testiküler yetmezlik te denilir) testis içindeki sperm yapımında bozukluk olan hastalıkları kapsar. Posttestiküler (testis sonrası) nedenler ise boşalma fonksiyonundaki bozukluklar yada spermin çıkış yolundaki tıkanma ile beraberdir ve azospermik hastaların %40’ ını oluşturur. Pretestiküler ve posttestiküler nedenler çoğunlukla düzeltilebilirken testikülen nedenlere sebep olan hastalıklar varikosel dışında geri döndürülemez hastalıklardır.
Azospermik hastada ilk değerlendirme
Azosperminin dönüşümü olan ve olmayan nedenlerini ayırt etmede yardımcı olması için hastalardan tam bir tıbbi öykü, fizik muayene ve hormon seviyelerinin ölçümü yapılmalıdır. Öyküde
1-önceki gebelikler
2- viral testis iltihapları inmemiş testis gibi çocukluk hastalıkları,
3-genital travma yada geçirilmiş operasyonlar,
4- genital organların epididimit –üretrit gibi enfeksiyonları
5- geçirilmiş radyoterapi, kemoterapi, yüksek ateş gibi testise toksik etkileri olan durumlar,
6- ailede doğumsal anomali, zeka geriliği, kısırlık veya kistik fibrozis hastalığı
öyküsü soruşturulmalıdır.
Fizik muayenede ise
1-testis büyüklüğü, hacmi ( normal testis 19 ml. Den büyüktür) ve kıvamı
2- vücut şekli, vucut kıllarının dağılımı ve memede büyüme gibi durumların olup olmadığı
3-testisten çıkan spermlerin taşındığı vas deferens kanalının varlığı ve kıvamı
4-testise komşu bir organ olan epididimlerin kıvamı
5-varikosel varlığı
6-rektal muayenede kitle olup olmadığı
bakılmalıdır.
Başlangıç hormon değerlendirmesinde serum testosteron ve folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyelerine bakılmalıdır.
Şekil 1.Spermin içinden geçtiği tüplerin sıralaması testisler, epididim, vas deferens, seminal vezikül, ejakülatör kanal, üretra ve çıkış
Azospermi ile ilgili özel durumların değerlendirilmesi
Vas deferens yokluğu
Doğuştan iki taraflı vas deferens (Şekil 1.) yokluğunun en sık sebebi kistik fibrozis CFTR geninin mutasyonudur. Klinik olarak kistik fibrozis hastası olan erkeklerin hemen hepsinde iki taraflı vaz deferens yokluğu görülür. Bunun dışında kistik fibrozis olmamasına rağmen her iki vaz deferensi olmayan erkeklerin %70’ inde CTFR geninde anormallikler tespit edilir. Vaz deferens yokluğu muayene ile kolayca anlaşılabilecek bir durumdur, ileri tetkik yada radyolojik yöntemlere gerek duyulmaz ancak vaz muayenede ele gelmediğinde diğer hastalıklar açısından hastanın değerlendirilmesi önerilir. Embiolojik gelişimin ortak olmasından dolayı vaz deferensi doğuştan olmayanlarda seminal veziküllerde küçük yada yoktur. Ejakülat hacminin büyük çoğunluğunun veziküla seminalisten kaynaklandığı için iki taraflı vas deferens yokluğunda ejakülat hacmi çok düşüktür. Azospermik olguda tek taraflı vas deferens yokluğu tespit edilirse transrektal ultrasonografi ile (TRUS) karşı tarafın vesiküla seminalisi de değerlendirilmelidir çünkü tek taraflı vas deferens yokluğunda karşı tarafta da yokluk, az gelişme görülebilmektedir. Kistik fibrozisli hastalarda CTFR geninin yokluğunun kalıtımla çocuklar da geçeceği konusu çocuk sahibi olmak isteyen çiftlere anlatılmalıdır. Ayrıca eşte de CTFR gen mutasyonu araştırılıp taşıyıcı olup olmadığının değerlendirilmesi doğacak çocukta kistik fibrozis gelişmesi riskini ortaya koymak açısından oldukça önemlidir.
Embriolojik olarak ortak gelişmeden dolayı tek taraflı vas deferens yokluğunda aynı taraf böbrek anomalileri de sık görülmektedir. Çif taraflı vas deferens yokluğunda ise böbrek anomalisi görülme riski zıt olarak daha düşüktür. Bu hastalarda CTFR gen mutasyonları da var ise böbrek anomali riski iyici azalmaktadır. Dolayısıyla tek yada çift taraflı vas deferens yokluğunda böbreklerin de ultrasonografi yada tomografi ile değerlendirilmesi gerekir.
İki taraflı testiküler küçülme
Düşük serum testosteron hormon seviyeleri ile birlikte iki taraflı testiküler atrofi sıklıkla düşük ejakülat volümü ile beraberdir. İki taraflı testiküler atrofi testisin birincil yada ikincil yetmezliği nedeniyle gelişmiş olabilir, hormonal durumun değerlendirilmesi bu iki ihtimali ayırt etmede kullanılır. Serum FSH seviyesi yüksek, testosteron seviyesi düşük yada normal ise primer testiküler yetmezlik akla gelir. Bu bulguların görüldüğü tüm hastalara kromozom analizi ve Y kromozomu mikrodelesyonlarının varlığı açısından genetik testler yapılmalıdır. Düşük serum FSH seviyesi ile birlikte her iki tististe küçüklük ve düşük serum testosteron seviyelerinde hipogonadotropik hipogonadizm ( ikincil testiküler yetmezlik ) akla gelmelidir. Bu hastalarda serum LH hormon seviyeleri de çoğu kez düşüktür. Hipogonadotropik hipogonadizm Kallmann sendromu gibi hipotalamusun doğuştan anomalileri yada salgı yapan veya yapmayan hipofiz bezinin adenomları gibi sonradan kazanılmış hastalıklar nedeniyle meydana gelebilir. Bu nedenle bu hastalara serum prolaktin hormon seviyesi ölçümü ve hipofiz bezinin tomografi yada MR ile değerlendirilmesi gibi radyolojik testler yapılmalıdır.
Şekil 2. Sperm yapımına katkısı olan beyin bölümleri hipofiz ve hipotalamus' tur.
Öneri: Primer testiküler yetmezlik nedeniyle tıkayıcı nedenler olmaksızın azospermi gelişen olgulara genetik testler yapılmalıdır. Kazanılmış ( doğuştan olmayan )hipogonadotropik hipogonadizm olgularına serum prolaktin seviyesi ve hipofiz bezinin radyolojik değerlendirmesi yapılmalıdır.
Duktal tıkanıklık
Vas geferens ve testisler muayenede normal olduğunda azosperminin nedenini bulmada ejakülat hacmi ve serum FSH seviyesi anahtar rol oynar.
Normal ejakülat hacmi olan hastalar
Semen hacmi normal olan hastalarda sperm yapımının normal olup olmadığını anlamak için yapılması gereken testis biyopsisinin gerekip gerekmeyeceğine serum FSH seviyesi ile karar verilmektedir. FSH seviyesinin normalden yüksekliği genelde bozulmuş sperm yapımını işaret ederken belirgin yükselmiş FSH seviyesi sperm yapımındaki anomalliği yani tıkanma ile oluşmamış (non-obstrüktif) azospermiyi gösterir. Tanısal testis biyopsisinin sperm yapımındaki bozukluğu ortaya koyabilmesine rağmen ileride yapılacak sperm elde etme çalışmalarında sperm bulunup bulunmayacağı hakkında bilgi vermemektedir. Ayrıca tanısal biyopsilerde sperm görülmesi diğer testisteki sperm yapımı hakkında da bilgi vermez. Bu nedenle nonobstrüktif azospermi hastalarında tanı için gerekli olmamakla birlikte ileride yapılacak çalışmalar hakkında yeterli öngörü kazandırmamaktadır. Zıt olarak normal serum FSH seviyesi tespit edilen olgularda tanısal testis biyopsisi önerilir çünkü normal serum FSH seviyesi sperm yapımının normal olduğunun kesin göstergesi değildir. Serum FSH seviyesi ile azosperminin tıkanıklık nedenli olup olmaması arasında ters ilişki olmasına rağmen, normal veya sınırda yükselmiş FSH seviyeleri olan azospermik hastalarda ya tıkanıklık vardır ya da sperm yapımı bozuktur, bu nedenle tanısal testis biyopsisi yapılmalıdır. Testis biyopsisi tek yada iki taraflı yapılabilir. Bu konuda geniş bir fikir birliği yoktur, tek taraflı yapılacaksa biyopsi daha iri olan testisten yapılmalıdır.
Testis biyopsisi genelde küçük bir kesiden minimal cerrahi girişim ile lokal anestezi altında alınır, biyopsi örneğinin formolde saklanmaması gerekir. Zenker yada Bouin solüsyonrunda saklanabilir. Biyopsi esnasında testisten sonraki çalışmalarda kullanılmak üzere testis dokusu alınarak dondurulabilir.
Azospermik hastalarda testis biyopsisi normal ise erkek üreme sisteminde herhangi bir seviyede tıkanıklık olabilir, bir sonraki adım ise tıkanıklığın olduğu yerin tespit edilmesidir. Vas deferensi muayenede ele gelen tıkanıklığa bağlı azospermi gelişmiş erkeklerin çoğunda epididim seviyesinde iki taraflı tıkanıklık vardır. Epididimal tıkanıklık sadece cerrahi bir girişim ile ortaya konabilir. Vas deferensler ve ejakülator kanallarda (Şekil 3.) tıkanıklık olup olmadığını değerlendirmede vasografi denen radyolojik yöntem kullanılır. Bu esnada vas deferens üzerine yapılan cerrahi girişimin kendisinin de tıkanıklık yapma ihtimali olduğundan vasografi testis biyopsisi esnasında yapılmamalıdır.
Öneri: azosperminin nedeninin tıkayıcı bir neden olup olmadığının ayırt edilmesinde, testis hacmi normal olan, en az bir tarafta vas deferensi muayenede ele gelen ve serum FSH seviyesi normal olan erkeklere tanısal biyopsi önerilir. Aynı seansta tespit edilmiş bir tıkanıklığı düzeltici cerrahi girişim yapılmıyorsa vasografi yapılamamalıdır.
Şekil 3. Seminal vezikül ve ejakülatör kanalın anatomik görüntüsü
Düşük ejakülat hacmi olan hastalar
Hipogonadizm veya iki taraflı doğuştan vas defensi olmayan hastalar dışındaki düşük ejakülat volümü olan ( 1 ml. Den daha az )hastalarda en sıklıkla ejakülatur kanal obstrüksiyonunun görüldüğü ejakülatuar fonksiyon bozukluğundan söz edilebilir. Ejakülatuar fonksiyon bozukluğu nadirdir, azospermi ile beraber düşük ejakülat volümüne neden olur, aspermi ( hiç ejakülat olmaması) veya düşük ejakülat hacimli oligosperminin sık bir nedenidir. Ejakülatuor kanal tıkanıklığını değerlendirmede diğer parametreler ejakülatta pH ve fruktoz tayinidir, çünkü ejakülat alkali yapıdadır ve fruktoz içerir. Ancak bu testler usulüne uygun yapılmadığında yanıltıcıdır ve bu nedenle bu testlerin güvenirliği düşüktür.
Düşük ejakülat hacimli ve vas defensleri muayenede ele gelen hastalarda ejakülatuar kanal tıkanıklığını değerlendirmede transrektal ultrasonografi (TRUS) önerilmektedir. Vasografi cerrahi bir girişim olduğundan TRUS daha çok tercih edilmektedir.
Şekil 4. Transrektal ultrasonografide solda intraprostatik orta hat kisti ve sağda aynı hastada seminal veziküllerde genişleme
TRUS da orta hat kistleri, genişlemiş ejakülatör kanallar ve/veya genişlemiş seminal veziküller ejakülatuar kanal tıkanıklığının kesin tanısı olmasa da destekleyici bulgularıdır. Aksi olarak seminal veziküllerin normal boyutta olması tıkanıklık olma ihtimalini tam olarak ortadan kaldırmamaktadır. Bu nedenle ejakülatör kanal obstrüksiyonunu kesin ekarte edebilmek için TRUS eşliğinde seminal aspirasyon ve seminal vezkülografi yapılmalıdır. (Şekil 5.) Azospermik bir hastada seminal aspirasyon sıvısında yüksek miktarda sperm hücresi görülmesi ejakülatör kanal tıkanıklığını kuvvetle işaret eder. Vazografi, bu esnade vas deferensten alınan sıvının mikroskobik değerlendirmesi ve eş zamanlı testiküler biyopsi düşük ejakülat hacimli azospermik hastalarda ejakülatör kanal tıkanıklığının tanısında kullanılabilecek alternatif yöntemdir.
Şekil 5. TRUS eşliğinde seminal aspirasyon ve vezikülografi
Öneri : düşük ejakülat volümlü ve vas deferensleri muayenede ele gelen azospermik hastalarda seminal aspirasyon ile birlikte veya tek başına TRUS, ejakülator kanal tıkanıklığını değerlendirmede ilk yapılacak test olabilir. TRUS ta ejakülatör kanal obstrüksiyonu tespit edilen olgularda normal spermatogenezi desteklemek gerekirse testis biyopsisi yapılabilir. Testiküler biyopsi ile beraber yada tek başına vasografi tıkanmanın olduğu yeri belirlemede ancak ikincil bir seçenek olmalıdır. Tıkanıklık tespit edildiğinde aynı seansta düzeltici bir operasyon yapılmayacaksa da yapılmamalıdır.
Şekil 6. Vazavezikülografide görülen obstrüksiyonu ( tıkanma) olmayan normal bir erkekte radyolojik çalışma
Azospermik hastalarda genetik testler
CTFR gen mutasyonlarının iki taraflı doğuştan vas yokluğuna neden olması yanında, non-obstrüktif ( tıkanıklık sonucu olmayan ) azospermide de genetik faktörlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Non-obstrüktif azospermide genetik faktörler iki sınıfta incelenir.
1-testiküler fonksiyon bozukluklarına neden olan kromozom anomalileri
2- sadece sperm yapımının bozulmasına neden olan Y kromozomunda mikrodelesyonlar (çok küçük eksiklikler )
Karyotip
Tüm kromozomlardaki yapısal eksiklikler, fazlalıklar yada kromozomların sayısal fazlalıklarının, değişik düzenlenmelerinin ( translokasyon) değerlendirilmesine karyotip analizi denir. Tüm erkek infertilitesinin %6 ‘ sında kromozom anomalileri görülür. Sperm yapımı bozukluğunun şiddeti arttıkça ( şiddetli oligospermi ve nonobstrüktif azospermi )kromozom anomalisi görülme sıklığı da artmaktadır. Kromozom bozukluklarının ailesel geçişi düşük gebeliklere, yenidoğan doğumsal eksikliklere, erkek lerde infertiliteye ve diğer genetik sendromlara neden olur.
Şekil 7. Normal erkekte karyotip analizi, toplam 23 çift kromozom, biri anne biri babadan olmak üzere 22 si otozomal çiftler, 23. çift cinsiyet kromozomlarıdır, X anneden ,Y babadan gelir
Öneri: tüm non-obstrüktif azospermi ve şiddetli oligospermide ( her ml. de 5 milyonun altında sperm konsantrasyonu olması durumu) karyotip analizi ve genetik danışmanlık yapılmalıdır.
Y kromozomu mikrodelesyonları
Non-obstrüktif azospermi ve şiddetli oligospermi hastalarının yaklaşık %13’ ünde neden Y kromozomu mikrodelesyonlarıdır. İnfertiliteden sorumlu Y kromozomu mikrodelesyonları, k kromozomunun uzun bacağında AZF (azospermi faktör) a, b, c bölgelerinde etiketlenmiş alanlarda ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile bakılmaktadır. Bu bölgelerde hangi sıralı etiketli alanlara bakılacağı ile ilgili henüz fikir birliği yoktur. (ŞEKİL 8.) Y kromozomu mikrodelesyonlarının çalışılması TESE gibi hem testiste sperm arama çalışmalarındaki başarı oranının önceden tespitinde hem de elde edilen spermlerin kullanılabileceğini öngörmede önemlidir. AZFa veya AZFb yi içeren geniş mikrodelesyon varlığında testiste TESE de ( testisten sperm bulma ) operasyonunun şansı yok iken AZFc delesyonlarının %80’ ninde TESE de sperm bulunabilir. Ayrıca ailelere bu genlerin kalıtımla erkek çocuklara geçeceği de anlatılmalıdır.
Şekil 8. AZF ( Azospermi Faktör ) bölgesi Y kromozomunun uzun kolundadır.
Azospermik erkeklerde tedavi konusu başka bir başlık altında incelenecektir.